主要文献(プロスタノイド受容体の役割解析と薬物制御の研究)
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No. 総説 PubMed
1.
Coleman, R.A., Smith, W.L. & Narumiya, S. (1994) International Union of Pharmacology Classification of Prostanoid Receptors: Properties, distribution and structures of the receptors and their subtypes. Pharmacol. Rev., 46, 205-229
2.
Narumiya, S., Sugimoto, Y. & Ushikubi, F. (1999) Prostanoid receptors; structures, properties and functions. Physiol. Rev. 79,1193-1226
3.
Narumiya, S. & FitzGerald, G. A. (2001) Genetic and pharmacological analysis of prostanoid receptor function. J. Clin. Invest., 108, 25-30
No. 原著論文 PubMed
1.
Narumiya, S., Okuma, M. & Ushikubi, F. (1986) Binding of a raiodiodinated 13-azapinane thromboxane antagonist to platelet: correlation with antiaggegatory activity in different species. Br. J. Pharmacol., 88, 323-331
合成トロンボキサン類縁体をヨード化して放射標識物を作成し、これを用い血小板上にトロンボキサン受容体と思われる結合活性を同定した論文。我々のプロスタノイド受容体の研究の出発点となった。
2.
Ushikubi, F., Nakajima, M., Hirata, M., Okuma, M., Fujiwara, M. & Narumiya, S. (1989) Purification of the thromboxane A2/prostaglandin H2 receptor from human blood platelets. J. Biol. Chem., 264, 16496-16501
上記結合活性を指標に、血小板膜画分より受容体と思われる結合蛋白質を均一にまで精製した。5カ年におよぶ研究を結実させた労作。
3.
Hirata, M., Hayashi, Y., Ushikubi, F., Yokota, Y., Kageyama, R., Nakanishi, S. & Narumiya, S. (1991) Cloning and expression of cDNA for a human thromboxane A2 receptor. Nature, 349, 617-620
上記の精製蛋白質の部分アミノ酸配列をもとに、ヒトのトロンボキサン受容体のcDNAを単離した。これは、プロスタノイドに対する受容体の最初のクローニングとなった。
4.
Sugimoto, Y., Namba, T., Honda, A., Hayashi, Y., Negishi, M., Ichikawa, A. & Narumiya, S. (1992) Cloning and expression of a cDNA for mouse prostaglandin E receptor EP3 subtype. J. Biol. Chem., 267, 6463-6466
上記、トロンボキサン受容体のcDNA 配列に基づいてhomology screening を行い、薬理学的に同定されていたPGE受容体の一つのサブタイプEP3を単離した。これによりPGE受容体サブタイプの存在を実験的に立証した。
5.
Sugimoto, Y., Negishi, M., Hayashi, Y., Namba, T., Honda, A., Narumiya, S. & Ichikawa, A. (1993) Two isoforms of EP3 receptor with different C-terminal domains; identical ligand binding properties and different coupling properties with Gi proteins. J. Biol. Chem., 268, 2712-2718
上記 EP3受容体は、mRNA スプライシングでC端の異なる2つのアイソフォームを生じること、これらは、同様にリガンド結合を示すが、下流のG蛋白質Giに異なった親和性でカップルすることを明らかにした。
6.
Honda, A., Sugimoto, Y., Irie, A., Narumiya, S. & Ichikawa, A. (1993) Cloning and expression of a cDNA for mouse prostaglandin E receptor EP2 subtype. J. Biol. Chem., 268, 7759-7762
TP, EP3受容体の配列をもとに、新しいPGE受容体をクローン化した。これは、cAMP上昇を起こすことから、当初、EP2サブタイプと同定したが、その後の検討で、薬理学的に同定されたEP4受容体であることが分かった。下記、文献20参照。
7.
Watabe, A., Sugimoto, Y., Honda, A., Irie, A., Namba, T., Negishi, M., Ito, S., Narumiya, S. & Ichikawa, A. (1993) Cloning and expression of cDNA for a EP1 subtype of prostaglandin E receptor. J. Biol. Chem., 268, 20175-20178
PGE受容体として、新たに、EP1サブタイプのcDNAをクローン化した。
8.
Nusing, R., M., Hirata, M., Kakizuka, A., Eki, T., Ozawa, T. & Narumiya, S. (1993) Characterization and chromosomal mapping of the human thromboxane A2 receptor gene. J. Biol. Chem., 268, 25253-25259
ヒトのトロンボキサン遺伝子を単離し、その構造と染色体上での位置を明らかにした。
9.
Namba, T., Sugimoto, Y., Negishi, M., Irie, A., Ito, S., Ichikawa, A. & Narumiya, S. (1993) Alternative splicing of C-terminal tail of prostaglandin E receptor subtype EP3 determines G-protein specificity. Nature, 365, 166-170
ウシEP3受容体のアイソフォームの情報伝達を解析し、C端の違いで、異なったG蛋白質にカップルし、異なったsecond messenger 系に情報を伝えることを明らかにした。
10.
Ushikubi, F., Aiba, Y., Nakamura, K., Namba, T., Hirata, M., Mazda, O., Katsura, Y. & Narumiya, S. (1993) Thromboxane A2 receptor is highly expressed in mouse immature thymocytes and mediates DNA fragmentation and apoptosis. J. Exp. Med., 178, 1825-1830
クローニングの結果、明らかになった胸腺でのトロンボキサン受容体の発現を解析し、この発現が未熟胸腺球で高く、これらの細胞はこの受容体の刺激でアポトーシスを起こすことを明らかにした。
11.
Sugimoto, Y., Hasumoto, K., Namba, T., Irie, A., Katsuyama, M., Negishi, M., Kakizuka, A., Narumiya, S. & Ichikawa, A. (1994) Cloning and expression of a cDNA for mouse prostaglandin F receptor. J. Biol. Chem., 269, 1356-1360
ホモロジースクリーニングで、PGF受容体をクローン化し、この受容体が、卵巣黄体で強く発現されることを示した。
12.
Namba, T., Oida, H., Sugimoto, Y., Kakizuka, A., Negishi, M., Ichikawa, A. & Narumiya, S. (1994) cDNA cloning of a mouse prostacyclin receptor. J. Biol. Chem., 269, 9986-9992
ホモロジースクリーニングで、PGI (prostacyclin) 受容体をクローン化し,この受容体の活性化がアゴニスト濃度依存性にcAMPの上昇にも、PI代謝回転にもつながることを示した。
13.
Sugimoto, Y., Namba, T., Shigemoto, R., Negishi, M., Ichikawa, A. & Narumiya, S. (1994) Distinct cellular localization of mRNAs for three subtypes of prostaglandin E receptor in kidney. Am. J. Physiol., 266, F823-F828
マウス腎を対象にEP1, EP3とEP4の各々のmRNAにたいしてin situ hybridizaitonを行い,各受容体サブタイプがこの臓器で示す特異的な発現パタンを明らかにした。
14.
Sugimoto, Y., Shigemoto, R., Namba, T., Negishi, M., Mizuno, N., Narumiya, S. & Ichikawa, A. (1994) Distribution of the messenger RNA for the prostaglandin E receptor subtype EP3 in the mouse nervous system. Neuroscience, 62, 919-928
in situ hybridization を用いて、マウス脳でのPGE受容体サブタイプの局在を詳細にマップした論文。
15.
Hirata, T., Kakizuka, A., Ushikubi, F., Fuse, I., Okuma, M. & Narumiya, S. (1994) Arg60 to Leu mutation of the human thromboxane A2 receptor in a dominantly inherited bleeding disorder. J. Clin., Invest., 94, 1662-1667
トロンボキサン不応性で出血傾向を示す患者のトロンボキサン遺伝子を解析して、coding領域にpoint mutatoinを発見し、この変異体ではリガンド結合は正常であるが、PLC活性化が減弱していることを見出した。
16.
Hirata, M., Kakizuka, A., Aizawa, M., Ushikubi, F. & Narumiya, S. (1994) Molecular characterization of a mouse prostaglandin D receptor and functional expression of the cloned gene. Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A., 91, 11192-11196
ホモロジースクリーニングで、PGD 受容体をクローン化した。
17.
Ushikubi, F., Nakamura, K. & Narumiya, S. (1994) Functional reconstitution of purified platelet thromboxane A2 receptor with purified Gq and Gi2 in phospholipid vesicles. Mol. Pharmacol., 46, 808-816
文献2の方法で精製したトロンボキサン受容体と精製GqおよびGi2をlipid vesicle上で再構成し、機能的カップリングを、GDP-GTP交換反応、GTP水解反応で解析したもの。
18.
Toh, H., Ichikawa, A. & Narumiya, S. (1995) Molecular evolution of receptors for eicosanoids. FEBS Lett., 361, 17-21
これまでクローニングされたプロスタノイド受容体遺伝子の塩基配列から、これら受容体の分子進化を推定したもの。これにより、プロスタノイド受容体が、原始的PGE受容体から、情報伝達を異にする3つの方向に進化し、その各々においてほかのプロスタノイドに反応する受容体が出現してきたことが示唆された。
19.
Oida, H., Namba, T., Sugimoto, Y., Ushikubi, F., Ohishi, H., Ichikawa, A. & Narumiya, S. (1995) In situ hybridization studies of prostacyclin receptor mRNA expression in various mouse organs. Br. J. Pharmacol., 116, 2828-2837
マウスの各臓器、組織においてIP受容体の発現分布を解析したもの。これにより、推定されていた血管平滑筋や血小板に加え、後根神経節の神経細胞や胸腺リンパ球にIP受容体が高発現されていることが明らかになった。
20.
Katsuyama, M., Nishigaki, N., Sugimoto, Y., Morimoto, K., Negishi, M., Narumiya, S. & Ichikawa, A. (1995) The mouse prostaglandin E receptor EP2 subtype: cloning, expression, and Northern blot analysis. FEBS Lett., 372, 151-156
これまでEP2と呼んでいたものがEP4であることが明らかになったことを受けて、真性のEP2受容体cDNAを新たにクロン化したもの。
21.
Hirata, T., Ushikubi, F., Kakizuka, A., Okuma, M. & Narumiya, S. (1996) Two thromboxane A2 receptor isoforms in human platelets: opposite coupling to adenylyl cyclase with different sensitivity to Arg60 to Leu mutation. J. Clin. Invest., 97, 949-956
トロンボキサン受容体のC端の異なる2つのアイソフォームが、同様にPLCにカップルするのにadenylate cyclaseには反対の作用を与えることを見出した。
22.
Kobayashi, T., Kiriyama, M., Hirata, M., Ushikubi, F. & Narumiya, S.(1997) Identification of domains confering ligand binding specificity to the prostanoid receptor; studies on chimeric prostacyclin/prostaglandin D receptors. J. Biol. Chem., 272, 15154-15160
同一の進化グループに属し、同様にadnylate cyclaseにプラスに作用するDPとIPを対象にキメラ受容体を作成し、各々のリガンド結合の特異性を担っているドメインを同定したもの。
23.
Murata, T., Ushikubi, F., Matsuoka, T., Hirata, M., Yamasaki, A., Sugimoto, Y., Ichikawa, A., Aze, Y., Tanaka, T., Yoshida, N., Ueno, A., Oh-ishi, S. & Narumiya, S. (1997) Altered pain perception and inflammatory responses in mice lacking prostacyclin receptor. Nature, 388, 678-682
IP受容体欠損マウスを血栓モデル、炎症モデル、疼痛モデルに供し、おのおのの反応におけるPGI2の生理的意義を明らかにしたもの。
24.
Sugimoto, Y., Yamasaki, A., Segi, E., Tsuboi, K., Aze, Y., Nishimura, T., Oida, H., Yoshida, N., Tanaka, T., Katsuyama, M., Hasumoto, K., Murata, T., Hirata, M., Ushikubi, F., Negishi, M., Ichikawa, A. & Narumiya, S. (1997) Failure of parturition in mice lacking the prostaglandin F receptor. Science, 277, 681-683
FP欠損マウスホモ接合体の分娩不全を解析し、PGF-FP経路が分娩末期に活性化され黄体でのプロゲステロン産生を阻害することにより、陣痛発生のタイミングを決めていることを明らかにしたもの。
25.
Kiriyama, M., Ushikubi, F., Kobayashi, T. & Narumiya, S. (1997) Ligand binding specificities of the eight types and subtypes of the mouse prostanoid receptors expressed in Chinese hamster ovary cells. Br. J. Pharmacol., 122, 217-224
8種のクロン化受容体の各々を発現した培養細胞を用いて各々の受容体の結合特異性を、各プロスタノイドとその合成類縁体について系統的に検討した。
26.
Oida. H., Hirata, M., Sugimoto, Y., Ushikubi, F., Ohishi, H., Mizuno, N., Ichikawa, A. & Narumiya, S. (1997) Expression of messenger RNA for the prostaglandin D receptor in the leptomeninges of the mouse brain. FEBS Lett., 417, 53-56
マウス脳におけるPGD受容体の発現を検討し、これが脳軟膜に発現していることを明らかにした。
27.
Segi, E., Sugimoto, Y., Yamasaki, A., Aze, Y., Oida, H., Nishimura, T., Murata, T., Ushukubi, F., Fukumoto, M., Tanaka, T., Yoshida, N., Narumiya, S. & Ichikawa, A. (1998) Patent ductus arteriosus and neonatal death in prostaglandin receptor EP4-deficient mice. Biochem. Biophys. Res. Commun., 246, 7-12
EP4受容体欠損マウスのホモ接合体の出生直後の死亡の原因が動脈管開存にあることを明らかにし、EP4が動脈管のhomeostasisに働いていることを示唆した。
28.
Ushikubi, F., Sugimoto, Y., Murata, T., Matsuoka, T., Kobayashi, T., Segi, E., Hizaki, K., Ichikawa, A., Tanaka, T., Yoshida, N. & Narumiya, S. (1998) Impaired febrile response in mice lacking the prostaglandin E receptor subtype EP3. Nature, 395, 281-284
プロスタノイド受容体欠損マウスでLPSなどの発熱物質にたいする発熱反応を調べ、発熱に働くのがPGE2-EP3経路であることを明らかにした。
29.
Hizaki, H., Segi, E., Sugimoto, Y., Hirose, M., Saji, T., Ushikubi, F., Matsuoka, T., Noda, Y., Tanaka, T., Yoshida, N., Narumiya, S. & Ichikawa, A. (1999) Abortive expansion of the cumulus and impaired fertility in mice lacking the prostaglandin E receptor subtype EP2. Proc. Natl. Acd. Sci. USA, 96, 10501-10506
EP2受容体欠損マウスのホモ接合体の出生児数が少ない原因を調べ、EP2が卵成熟に働いてることを明らかにした。
30.
Takeuchi, K., Ukawa, H., Kato, S., Furukawa, O., Araki, H., Sugimoto, Y., Ichikawa, A., Ushikubi, F. & Narumiya, S. (1999) Impaired duodenal bicarbonate secretion and mucosal integrity in mice lacking prostaglandin E-receptor subtype EP3. Gastroenterology. 117, 1128-1135
十二指腸のアルカリ分泌は胃酸を中和し、腸粘膜を保護するために重要である。本論文は、PG受容体欠損マウスを用いて、この過程においてPGの関与を検討し、EP3受容体がアルカリ分泌に必須であることを示した。
31.
Watanabe, K., Kawamori, T., Nakatsugi, S., Ohta, T., Ohuchida, S., Yamamoto, H., Maruyama, T., Kondo, K., Ushikubi, F., Narumiya, S., Sugimura, T. & Wakabayashi, K. (1999) Role of the prostaglandin E rceptor subtype EP1 in colon carcinogenesis. Cancer Res., 59, 5093-5096
PGが大腸がん発生で重要な役割を果たすことは疫学的に明らかになっている。本論文は、この過程に関与するPG受容体の同定を行ったもので、アゾキシメタン誘発腸粘膜の異型化においてEP1受容体が働いていることを示したものである。
32.
Matsuoka, T., Hirata, M., Tanaka, H., Takahashi, Y., Murata, T., Kabashima, K., Sugimoto, Y., Kobayashi, T., Ushikubi, F., Aze, Y., Yoshida, N., Honda, Y., Nagai, H. & Narumiya, S. (2000) Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma. Science, 287, 2013-2017
PGD2は活性化肥満細胞より大量に分泌されることからアレルギーでの働きが注目されていたが、その働きは不明であった。本論文はDP受容体欠損マウスを用いてPGD2がアレルギー炎症のメディエーターとして働いていることを明らかにしたものである。
33.
Miyaura, C., Inada, M., Suzawa, T., Sugimoto, Y., Ushikubi, F., Ichikawa, A., Narumiya, S. & Suda, T. (2000) Impaired bone resorption to prostaglandin E2 in prostaglandin E receptor EP4-knockout mice. J. Biol. Chem., 275, 19819-19823
PGE2がin vitroで骨の吸収を促進することはよく知られている。本論文は、各EP受容体欠損マウスより単離した骨を用いて骨吸収を伝達する受容体を検討し、これがEP4受容体であることを示した。
34.
Kobayashi, T., Ushikubi, F. & Narumiya, S. (2000) Amino acid residues conferring ligand binding properties of prostaglandin I and prostaglandin D recepetors; identification by site-directed mutagenesis. J. Biol. Chem., 275,24294-24303
本論文は、上記22番の論文の結果をもとに、PGI受容体とPGD受容体の各々においてリガンド結合の特異性を決めているアミノ酸をそれぞれに点突然変異を挿入することにより同定した。
35.
Sakuma, Y., Tanaka, K., Suda, M., Komatsu, Y., Yasoda, A., Miura, M., Ozasa, A., Narumiya, S., Sugimoto, Y., Ichikawa, A., Ushikub, F. & Nakao, K. (2000) Impaired bone resorption by lipopolysaccharide in vivo in mice deficient in the prostaglanadin E rceptor EP4 subtype. Infect. Immun., 68, 6819-6825
PGE2による骨吸収は細菌内毒素などの投与によってin vivoでも起こることが知られている。本論文は、EP4受容体欠損マウスでは、この骨吸収が起こらないことを示し、本受容体が個体でも骨吸収を促進することを示した。
36.
Boku, K., Ohno, T., Saeki, T., Hayashi, H., Hayashi, I., Katori, M., Murata, T., Narumiya, S., Saigenji, K. & Majima, M. (2001) Adaptive cytoprotection mediated by prostaglandin I2 is attributable to sensitization of CGRP-containing sensory nerves. Gastroenterology, 120, 134-143
胃に軽度な刺激を先に与えておくと、引き続いて起こる強い刺激に対して抵抗性を示すようになる。本論文はこの適応現象においてPGI2-IP受容体経路が働いていること、これがCGRP含有神経の活性化によるものであることを示した。
37.
Shinomiya, S., Naraba, H., Ueno, A., Utsunomiya, I., Maruyama, T., Ohuchida, S., Ushikubi, F., Yuki, K., Narumiya, S., Sugimoto, Y., Ichikawa, A. & Oh-ishi, A. (2001) Regulaiton of TNFαand interleukin-10 production by prostaglandin I2 and E2: studies with pstaglandin rceptor-deficient mce and prostaglandin E-receptor subyep-specific synthetic agonists. Biochem. Pharmacol., 61, 1153-1160
活性化マイクロファージからのサイトカイン産生は炎症の進展に重要な働きをもつ。本論文は、IP受容体、EP2受容体、EP4受容体のいずれもが炎症サイトカインTNFαの産生を抑制し、抗炎症性サイトカインIL-10の産生を亢進して、抗炎症効果を発揮することを遺伝子欠損マウスを用いて発見した。
38.
Hoshikawa, Y., Voelkel, N.F., Gesell, T.L., Moore, M.D., Morris, K.G., Alger, L.A., Narumiya, S. & Geraci, M.W.(2001) Prostacyclin receptor-dependent modulation of pulmonary vascular remodeling. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 164, 314-318
本論文は、肺高血圧症におけるPGI2の役割を解析するためIP欠損マウスを高所で飼育することにより、このマウスが正常マウスに比べ顕著な肺高血圧症と肺血管リモデリングを起こすことを示したものである。
39.
Mizoguchi, A., Eguchi, N., Kimura, K., Kiyohara, Y., Qu, W.-M., Huang, Z.-L., Mochizuki, T., Lazarus, M., Kobayashi, T., Kaneko, T., Narumiya, S., Urade, Y., and Hayaishi, O. (2001) Exclusive localization of prostaglandin D receptors to arachnoid trabecular cells in mouse basal forebrain and its involvement in the regulation of non-rapid eye movement sleep. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98, 11674-11679
PGD2が睡眠誘導を起こすことはよく知られている。本論文は、この作用を伝達するDP受容体が脳くも膜細胞に存在し、この受容体の欠損ではPGD2による睡眠が誘導されないことを示した。
40.
Sonoshita, M., Takaku, K., Sasaki, N., Sugimoto, Y., Ushukubi, F., Narumiya, S., Oshima, M., and Taketo, M.M. (2001) Acceleration of intestinal polyposis through prostaglandin receptor EP2 in ApcΔ716 knockout mice. Nature Med., 7, 1048-1051
本論文は、大腸発がんモデルとしてがん抑制遺伝子Apcの変異マウスを用い、EP2受容体がポリープ発生の過程でPG系の増幅を起こし、促進に働くことを示したものである。
41.
Yoshida, K., Oida, H., Kobayashi, T., Maruyama, T., Tanaka, M., Katayama, T., Yamaguchi, K., Segi, E., Tsuboyama, T., Matsushita, M., Ito, K., Ito, Y., Sugimoto, Y., Ushikubi, F., Ohuchida, S., Kondo, K., Nakamura, T., and Narumiya, S. (2002) Stimulation of bone formation and prevention of bone loss by prostaglandin E EP4 receptor activation. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 4580-4585
PGE2を持続的に動物に投与すると、骨の増生を起こすことが知られていた。本論文は各PG受容体欠損マウスにPGE2を持続的に投与することにより、骨増生を起こす受容体がEP4であること、この作用は骨産生と骨吸収を同時に刺激することによってなされることを明らかにし、このEP4刺激作用が卵巣摘徐マウスにも有効であることを示した。
42.
Kabashima, K., Saji, T., Murata, T., Nagamachi, M., Matsupka. T., Segi, E., Tsuboi, K., Sugimoto, Y., Kobayashi, T., Miyachi, Y., Ichiawa, A. & Naumiya, S. (2002) The prostaglandin receptor EP4 suppresses colitis, mucosal damage and CD4 cell activation in the gut. J. Clin. Invest., 109, 883-893
潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患はアスピリンの投与で悪化することが知られていたが、本論文では炎症性腸疾患モデルとしてDSS誘発腸炎を用い、この腸炎の発症と炎症の遷延がEP4欠損動物で促進され、反対に、野生型にEP4作用薬を投与することにより抑制されることを示した。
43.
Amano, H., Hayashi, I., Endo, H., Kitasato, H., Yamashina, S., Maruyama, T., Kobayashi, M., Satoh, K., Narita, M., Sugimoto, Y., Murata, T., Yoshimura, H., Narumiya, S. & Majima, M. (2003) Host prostaglandin E2-EP3 signaling regulates tumor-associated angiogenesis and tumor growth. J. Exp. Med. 197, 221-232
がんや慢性炎症での肉芽形成には、局所での血管新生が重要である。本論文は、この過程におけるPGの関与を検討し、腫瘍によって惹起される血管新生には個体のEP3受容体が重要であることを示した。
44.
Matsuoka, Y., Furuyashiki, T., Bito, H., Ushikubi, F., Tanaka, Y., Kobayashi, T., Muro, S., Satoh, N., Kayahara, T., Higashi, M., Mizoguchi, A., Shichi, H., Fukuda, Y., Nakao, K., & Narumiya, S. (2003) Impaired adrenocorticotropic hormone response to bacterial endotoxin in mice deficient in prostaglandin E receptor EP1 and EP3 subtypes. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 100, 4132-4137
LPS投与によるACTH遊離反応でPGE2-EP1経路とPGE2-EP3経路が協調して働いていることを明らかにした。
45.
Kabashima, K., Sakata, D., Nagamachi, M., Miyachi, Y., Inaba, K. & Narumiya, S. (2003) Prostaglandin E2-EP4 signaling facilitates initiation of skin immune response by regulating Langerhans cell migration and maturation. Nature Med., 9, 744-749
受容体欠損マウスと選択的薬物を用いてハプテン塗布による接触性皮膚炎を解析することにより、抗原感作時に感作場所で産生されるPGE2がLangerhans細胞のリンパ節への遊走と成熟を促進することにより免疫の成立を調節していることを示した論文。
46.
Kabashima, K., Murata, T., Tanaka, H., Matsuoka, T., Sakata, D., Yoshida, N., Katagiri, K., Kinashi, K., Miyasaka, M., Nagai, H., Ushikubi, F. & Narumiya, S. (2003) Thromboxane A2 modulates dendritic cell-T cell interaction and regulates acquired immunity. Nature Immunol., 4, 694-701
TP 欠損マウスとTPアゴニスト、アンタゴニストを用いた実験により、トロンボキサンが、樹状細胞とナイーブT細胞の間のシナプス形成をネガティブに調整して免疫反応の程度を決めていることを示した。
47.
Kobayashi, T., Tahara, Y., Matsumoto, M., Iguchi, M., Sano, H., Murayama, T., Arai, H., Oida, H., Yurugi-Kobayashi, T., Yamashita, J. K., Katagiri, H., Majima, M., Yokode, M., Kita, T. & Narumiya, S. (2004) Roles of thromboxane A2 and prostacyclin in the development of atherosclerosis in apoE-deficient mice. J. Clin, Invest., 114, 784-794
apoE欠損マウスとTP欠損マウス、IP欠損マウスを掛け合わせて、TXA2 とPGI2 (prostacyclin) の動脈硬化の発症進展における役割を検討した。その結果、TXA2がTPを介して動脈硬化の発症進展に促進的に、PGI2がIPを介して抑制的に働いていることが実証できた。
48.
Fujino, T., Nakagawa, N., Yuhki, K., Hara, A., Yamada, T., Takayama, K., Kuriyama, S., Hosoki, Y., Takahata, O., Taniguchi, T., Fukuzawa, J., Hasebe, N., Kikuchi, K., Narumiya, S. & Ushikubi, F. (2004) Decreased susceptibility to renovascular hypertension in mice lacking the prostaglandin I2 receptor IP. J. Clin. Invest., 114, 805-812
Two-kidney, one-clipモデルを用いて腎血管性高血圧発症におけるsensing mechanismを解析して、PGI2-IP経路が腎乏血を関知して駆動され、レニン分泌を促進して高血圧の発症に関与することを明らかにした。
49.
Reinold, H., Ahmadi, S., Depner, U. B., Layh, B., Heindl, C., Hamza, M., Pahl, A., Brune, K., Narumiya, S., Muller, U. & Zeilhofer, H. U. (2005) Spinal inflammatory hyperalgesia is mediated by prostaglandin E receptors of the EP2 subtype. J. Clin. Invest., 115, 673-679
プロスタグランジンによる痛み感受性の亢進はこれまで考えられていた末梢のみでなく、脊髄でも起こることが明らかになってきている。本論文は、PGE2の脊髄内注入、Zymozanの足底部注入による炎症性疼痛モデル、脊髄での電気生理学解析を用いて、PGE2-EP2経路がグリシン神経による脊髄後角細胞の抑制を解除して、脊髄で炎症性痛覚過敏反応に関与していることを示した。
50.
Kunikata, T., Yamane, H., Segi, E., Matsuoka, T., Sugimoto, Y., Tanaka, S., Tanaka, H., Nagai, H., Ichikawa, A. & Narumiya, S. (2005) Suppression of allergic inflammation by the prostaglandin E receptor subtype EP3. Nat. Immunol.. 6, 524-531
卵白アルブミン誘発性喘息モデルをPGE受容体の各サブタイプを欠損したマウスに適用して、PGE2-EP3経路が喘息病態の抑制因子として働くこと、これは、EP3経路が肥満細胞の活性化を抑制するとともに気管上皮に働き、そこでのアレルギー関連遺伝子の発現を抑制するためであること、このため、外来性のEP3作動薬の投与で、喘息症状の発現を抑制できること、を明らかにした。
51.
Takayama, K., Yuhki, K., Ono, K., Fujino, T., Hara, A., Yamada, T., Kuriyama, S., Karibe, H., Okada, Y., Takahata, O., Taniguchi, T., Iijima, T., Iwasaki, H., Narumiya, S. & Ushikubi, F. (2005) Thromboxane A2 and prostaglandin F2alpha mediate inflammatory tachycardia. Nat. Med., 11, 562-566
マウスにLPSやIL-1b/TNFa/IFN-gなどのサイトカインを投与して、炎症性頻脈の発現機序を解析し、炎症性頻脈が、これまで考えられていた交感神経刺激でなく、全身炎症の結果体内で生じるTXA2とPGF2aが心臓のTP及びFP受容体に作用することにより引き起こされることを明らかにした。
52.
Matsuoka, Y., Furuyashiki, T., Yamada, K., Nagai, T., Bito, H., Tanaka, Y., Kitaoka, S., Ushikubi, F., Nabeshima, T. & Narumiya, S. (2005) Prostaglandin E receptor EP1 controls impulsive behavior under stress. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 102, 16066-16071
EP1欠損マウスの社会ストレス下での反応を解析し、PGE2-EP1経路が、ストレス下での攻撃性など衝動行動の制御に働いていること、これはこの経路がドパミン神経系の活性を制御するためであること、を明らかにした。
53.
Honda, T., Segi-Nishida, E., Miyachi, Y. & Narumiya, S. (2006) Prostacyclin-IP signaling and prostaglandin E2-EP2/EP4 signaling both mediate joint inflammation in mouse collagen-induced arthritis. J. Exp. Med., 203, 325-335
コラーゲン誘発関節炎を用いて関節炎発症に働くプロスタノイドとその役割を解析し、PGI2-IP経路とPGE2-EP2/EP4経路の両方が、滑膜細胞に働き、この細胞よりのIL-6, VGEF, RANKL, ADAMなどのサイトカイン、増殖因子、組織リモデリング因子の発現促進を行なうことにより、炎症の進展に働いていることを明らかにした。